人と妖怪、化学と妖術が共存する大陸、桃源郷は長きにわたり均衡を保っていた。しかし、負の波動を受けた妖怪の狂暴化という異変によって安穏の日々は終わりを告げる。事態の元凶である牛魔王蘇生実験を阻止すべく、玄奘三蔵、孫悟空、沙悟浄、猪八戒の４人は西へ向かう―。
ついに天竺を目前とする三蔵一行だったが、近づくにつれ異変の影響は色濃くあらわれ、戦いは熾烈さを増していく。さらに彼らの前に立ちはだかる、500年前の哀しき因縁が……。
原作はスタイリッシュなキャラクターとクールなアクション、そしてハードなストーリーで幅広いファンを獲得した峰倉かずやの人気コミック。本作は原作の最遊記シリーズ20周年プロジェクトの一環として制作された、４度目のTVアニメ化となる。