文明と信仰の源の地である桃源郷を突然の恐怖が襲う！　何者かが禁忌とされる科学と妖術を混交し、大妖怪・牛魔王を蘇生させようというのだ。それが原因で負の波動が大地を覆い、平穏に暮らしていた妖怪たちまでもが自我を失い暴走してしまう。
一連の騒動を重く見た天界は、玄奘三蔵に牛魔王復活阻止の命を下す。それは孫悟空、沙悟浄、猪八戒と共に、再び遥かなる天竺国を目指す旅のはじまりを意味していた。
前作『幻想魔伝最遊記』から２年半後に放送されたTVアニメ最遊記シリーズの第２弾。番組の次回予告後には、おまけのミニコーナー「うら最」があり、毎回オリジナルの短編アニメが披露された。